Leucemia mieloide crônica : estudo epidemiológico, monitoramento terapêutico por UPLC-QTOF-MS e revisão sistemática dos inibidores de tirosina quinase

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fachi, Mariana Millan
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/73837
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Roberto Pontarolo
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spelling Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasPontarolo, Roberto, 1954-Fachi, Mariana Millan2024-02-08T18:54:16Z2024-02-08T18:54:16Z2020https://hdl.handle.net/1884/73837Orientador: Prof. Dr. Roberto PontaroloTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 18/12/2020Inclui referências: p. 189-232Área de concentração: Medicamentos, Insumos e CorrelatosResumo: A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma desordem mieloproliferativa, caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia. O tratamento da LMC pode ser realizado com os seguintes inibidores de tirosina quinase (ITK): bosutinibe, dasatinibe, imatinibe, nilotinibe, ponatinibe e radotinibe. Capítulo 1: Neste trabalho, inicialmente foi conduzido um estudo observacional de coorte retrospectivo para caracterizar a população acometida com LMC a partir da base de dados Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). As análises de sobrevida foram feitas utilizando os métodos de Kaplan-Meier e regressão de Cox tempo dependente. A avaliação da correlação entre a LMC e outro câncer foi estimada através do risco relativo. Foram incluídos 35.860 pacientes com a doença. Os fatores associados ao prognóstico na LMC foram idade, sexo, ano e teste de diagnóstico, a sequência do tumor e a raça do paciente. Ainda, observou-se que os cânceres tratados principalmente com radioterapia predispõem para a LMC e que a LMC (como doença primária) pode favorecer o aparecimento de outros cânceres devido à sua patologia ou ao tratamento com ITK. Capítulo 2: Foi realizada uma revisão sistemática nas bases eletrônicas Pubmed, Web of Science, Scielo e Scopus de ensaios clínicos randomizados que avaliassem a eficácia e segurança dos ITKs. Foram incluídos 24 estudos. A meta-análise em rede evidenciou que o nilotinibe foi a melhor alternativa para o tratamento da LMC, tanto para os desfechos de eficácia (resposta hematológica, citogenética e molecular) e segurança (eventos adversos gerais e hematológicos). Capítulo 3: Foi conduzida uma revisão sistemática para abordar os parâmetros farmacocinéticos dos ITKs tanto em pacientes saudáveis quanto em pacientes com LMC. As buscas foram conduzidas no PubMed, Scopus e Web of Science, sendo incluídos 49 estudos (bosutinibe=8, imatinibe=25, nilotinibe=11, ponatinibe=5). As análises estatísticas foram conduzidas por meio de meta-análise e por simulação de monte Carlo, demonstrando a necessidade de cuidado na coadministração dos ITKs com indutores e inibidores enzimáticos hepáticos, inibidores da bomba de próton, antiácidos e antagonistas H2, assim como em pacientes com insuficiência hepática. Capítulo 4: Com base na importância do monitoramento terapêutico para a eficácia clínica, um novo método por UPLC-HRMS foi desenvolvido para determinação simultânea dos ITKs. Os ITKs foram detectados por fonte electrospray no modo positivo de ionização. O padrão interno foi oclacitinibe. O desenvolvimento do método foi realizado através do Analytical Quality by Design. O solvente extrator selecionado foi acetato de etila: dietil éter. Para a separação dos analitos foi usada uma coluna ciano e acetonitrila/água (ambas com 0,06% de ácido fórmico e 3,2 mM de formiato de amônio) em modo gradiente. O método foi validado e apresentouse adequado para todos os parâmetros, podendo ser usado com confiabilidade para a monitorização terapêutica.Abstract: Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative pathology, characterized by the presence of the Philadelphia chromosome. For the treatment of CML can be performed with the following tyrosine kinase inhibitors (TKI): bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, ponatinib and radotinib. Chapter 1: In this work, an observational retrospective cohort study was initially conducted to characterize the population affected with CML from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database. Survival analyzes were performed using the Kaplan-Meier methods and time-dependent Cox regression. The assessment of the correlation between CML and other cancer was estimated through relative risk. 35,860 patients with CML were included. The factors associated with CML prognosis were age, sex, year and diagnostic test, the tumor sequence and the patient's race. Cancers treated mainly with radiotherapy predispose to CML and CML (as a primary disease) behaved as risk factors for other cancers due to its pathology or treatment with TKI. Chapter 2: A systematic review was performed in the electronic databases Pubmed, Web of Science, Scielo and Scopus, for the inclusion of randomized clinical trials evaluating the efficacy and safety of TKI. 24 studies were included. Network meta-analysis demonstrated that nilotinib was the best alternative for the treatment of CML, both for efficacy (hematological, cytogenetic and molecular response) and for safety outcomes (overall and hematological adverse events). Chapter 3: A systematic review was conducted to address the pharmacokinetic parameters of ITKs in both healthy and CML patients. The searches were conducted in PubMed, Scopus and Web of Science, including 49 studies (bosutinib=8, imatinib=25, nilotinib=11, ponatinib=5). Statistical analyzes were conducted through meta-analysis and Monte Carlo simulation, and highlighted the need for caution when co-administering ITKs with hepatic enzyme inducers and inhibitors, proton pump inhibitors, antacids and H2 antagonists, as well as in patients with liver failure. Chapter 4: Based on the importance of therapeutic drug monitoring (TDM) for clinical effectiveness, a new method by UPLC-HRMS was developed for simultaneous determination of TKI. TKI were detected in the positive ionization mode using electrospray as the source. The internal standard was oclacitinib. The method was developed using Analytical Quality by Design. The extracting solvent selected was ethyl acetate:diethyl ether. For the separation of the analytes, a cyano column was used as a stationary phase and acetonitrile/water (both with 0.06% formic acid and 3.2 mM ammonium formate) in gradient mode as a mobile phase. The method was validated according to the main bioanalytical guidelines. The method was validated and proved to be suitable for all parameters and can be used reliably for therapeutic monitoring.1 recurso online : PDF.application/pdfProteínas Tirosina QuinasesLeucemia mieloide de fase cronicaSobrevidaRevisões sistemáticas (Pesquisa médica)MonitoramentoFarmáciaLeucemia mieloide crônica : estudo epidemiológico, monitoramento terapêutico por UPLC-QTOF-MS e revisão sistemática dos inibidores de tirosina quinaseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - MARIANA MILLAN FACHI.pdfapplication/pdf4562076https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/73837/1/R%20-%20T%20-%20MARIANA%20MILLAN%20FACHI.pdf65f01e51733ed750a0b4c27606fa3176MD51open access1884/738372024-02-08 15:54:16.9open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/73837Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082024-02-08T18:54:16Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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