Efeitos do inibidor da ácido graxo sintase TVB-3166 sobre linhagens celulares derivadas de carcinoma espinocelular oral

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Aquino, Iara Gonçalves de, 1993-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636053
Resumo: Orientador: Edgard Graner
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spelling Efeitos do inibidor da ácido graxo sintase TVB-3166 sobre linhagens celulares derivadas de carcinoma espinocelular oralEffects of fatty acid synthase inhibitor TVB-3166 on cells lines derived from oral squamous cell carcinomaCarcinoma de células escamosasÁcido graxo sintasesCarcinoma, squamous cellFatty acid synthasesOrientador: Edgard GranerDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: O carcinoma espinocelular (CEC) representa mais de 90% das neoplasias malignas que acometem a cavidade oral, estando associado a índices consideráveis de recidivas precoces, metástases para os linfonodos cervicais, além de baixas taxas de sobrevida. A cirurgia é a principal modalidade terapêutica para o CEC oral, no entanto, quando em estágios avançados, os pacientes são incluídos em protocolos radioquimioterápicos. Vários estudos têm consistentemente mostrado que a enzima metabólica ácido graxo sintase (FASN), responsável pela biossíntese endógena de ácidos graxos de cadeia longa, apresenta expressão aumentada em diversas neoplasias malignas, incluindo no CEC oral, no qual está associada a um pior prognóstico. Por esta razão, a FASN vem sendo considerada um possível alvo molecular no tratamento quimioterápico deste e de outros tipos de câncer. Diversos inibidores farmacológicos da atividade de FASN foram desenvolvidos e avaliados em estudos pré-clínicos e apresentaram resultados promissores, no entanto, a maioria deles tem limitações conferidas pelas suas propriedades farmacológicas ou seus efeitos colaterais. TVB-3166 é um novo inibidor reversível de FASN, potente e seletivo, que exibe forte efeito antiproliferativo e ampla atividade antitumoral em diferentes linhagens celulares e modelos xenográficos. Além disso, TVB-2640, análogo de TVB-3166, já está sendo testado clinicamente em pacientes com tumores sólidos avançados, com evidências promissoras de eficácia clínica. Embora a estrutura química do TVB-2640 ainda não tenha sido publicada, evidências sugerem que seja similar ao TVB-3166. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar, em ensaios in vitro, os efeitos do inibidor de FASN TVB-3166 nas linhagens celulares derivadas de CEC de língua SCC-9 ZsG e LN-1A. Para isto, as células foram tratadas com TVB-3166, em suas respectivas IC25 e IC50 e avaliadas com relação à viabilidade celular, proliferação, progressão do ciclo celular, taxas de apoptose e necrose, atividade das metaloproteinases de matriz (MMPs) -2 e -9, migração e adesão celular. A viabilidade celular foi reduzida de maneira progressiva em ambas as linhagens celulares e, a IC50 obtida foi de 30 µM para as células SCC-9 ZsG e 37 µM para a linhagem metastática LN-1A. TVB-3166 provocou o acúmulo de células na fase G0/G1 e redução considerável do número de células na fase S, bem como aumentou as taxas de apoptose e de necrose nas células SCC-9 ZsG e LN-1A. A proliferação e a migração celular foram reduzidas nas células SCC-9 ZsG em todos os períodos de tempo avaliados, entretanto na linhagem metastática LN-1A, a redução da proliferação e migração celular ocorreram somente após os períodos de 24 e 12 horas, respectivamente. Nas duas linhagens estudadas, TVB-3166 não alterou as atividades das MMPs -2 e -9, no entanto, aumentou a adesão ao miogel. Em conjunto, os dados aqui apresentados revelam a atividade antitumoral de TVB-3166 em células de CEC oral e servem de base para futuros ensaios in vivo para avaliar o seu potencial para aplicação clínica em CECs oraisAbstract: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) accounts for more than 90% of malignancies affecting the oral cavity and is characterized by its considerable degree of early relapse, cervical lymph node metastasis, and low survival rates. Surgery is the main therapeutic modality for OSCC, however, in advanced stages, patients are included in radiochemotherapy protocols. Several studies have shown that the metabolic enzyme fatty acid synthase (FASN), responsible for the endogenous biosynthesis of long chain fatty acids, has increased expression in several malignancies, including OSCC, in which it seems to be associated with a worse prognosis. Several pharmacological FASN inhibitors have been developed and evaluated in preclinical studies with promising results; however, most of them have limitations conferred by their pharmacological properties and side effects. TVB-3166 is a recently described, potent, selective, and reversible FASN inhibitor that exhibits strong antiproliferative effect and significant antitumor activity in different cell lines and xenographic models. In addition, TVB-2640, an analog of TVB-3166, is already being clinically tested with promising evidences of clinical efficacy. Although the chemical structure of TVB-2640 has not yet been published, it may show chemical similarity with TVB-3166. Therefore, the objective of this study was to evaluate in vitro assays the effects of TVB-3166 on SCC-9 ZsG and LN-1A cells derived from human oral tongue OSCC. The cells were treated with TVB-3166 in their respective IC25 and IC50 and evaluated for cell viability, proliferation, cell cycle progression, apoptosis and necrosis, matrix metaloproteinase (MMP) -2 and -9 activity, migration, and cell adhesion. Cell viability was reduced in a dose-dependent manner in both cell lines and the IC50 was 30 µM for SCC-9 ZsG and 37 µM for the metastatic cell line LN-1A. TVB-3166 resulted in the accumulation of cells in the G0/G1 phase and diminished the number of cells in the S phase, as well as increased rates of apoptosis and necrosis in SCC-9 ZsG and LN-1A cells. Cell proliferation and migration were reduced in SCC-9 ZsG cells in all studied time points, however, in LN-1A cells these effects occurred after the 24 and 12 hours, respectively. In both cell lines, TVB-3166 did not change MMP -2 and -9 activity, nevertheless, increased cell adhesion to myogel. Taken together, the data presented here show the antitumor activities of TVB-3166 in OSCC cells and may serve as a basis for future in vivo assays to evaluate the clinical potential for application in OSCC patientsMestradoEstomatopatologiaMestra em EstomatopatologiaCAPES[s.n.]Graner, Edgard, 1968-Agostini, MichelleBastos, Débora CampanellaUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Odontologia de PiracicabaPrograma de Pós-Graduação em EstomatopatologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAquino, Iara Gonçalves de, 1993-20192019-02-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (94 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636053AQUINO, Iara Gonçalves de. Efeitos do inibidor da ácido graxo sintase TVB-3166 sobre linhagens celulares derivadas de carcinoma espinocelular oral. 2019. 1 recurso online (94 p.) 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