O papel da piruvato carboxilase na modulação da sinalização da insulina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima, Israel Lopes de, 1994-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/18564
Resumo: Orientador: Everardo Magalhães Carneiro
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spelling O papel da piruvato carboxilase na modulação da sinalização da insulinaThe role of pyruvate carboxylase in the modulation of insulin signalingPiruvato carboxilasePyruvate carboxylaseOrientador: Everardo Magalhães CarneiroDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O tecido muscular esquelético é um importante sítio de captação de glicose induzida por insulina. Tendo em vista que a sobrecarga das mitocôndrias com substratos energéticos, principalmente ácidos graxos, bem como a disfunção do metabolismo mitocondrial, estão envolvidos com a resistência da musculatura esquelética à insulina (RMI), fica claro que a utilização de estratégias que reduzam a produção de compostos lipotóxicos possam vir a funcionar como medida preventiva ou mesmo como tratamento para o quadro de RMI. Embora ainda não tenha sido comprovado experimentalmente, acreditamos que ferramentas capazes de acelerar o fluxo do ácido tricarboxilico (TCA) possam amenizar, ou mesmo prevenir, a RMI, por reduzir o acúmulo de compostos lipotóxicos diante de desafios metabólicos como o suprimento exacerbado de ácidos graxos. Neste sentido, enzimas com características anapleróticas, a exemplo da piruvato carboxilase (PC), podem ser alvos de estudo a fim de gerar perspectivas terapêuticas da resistência à insulina no tecido muscular esquelético. Assim, investigar o papel desta enzima pode ajudar a elucidar os mecanismos envolvidos na RMI. Neste trabalho, observamos que o tratamento com ácidos graxos reduziu o conteúdo proteico da PC em células musculares. Para estabelecer uma relação de causalidade, inibimos a expressão proteica da PC, o que resultou na diminuição da fosforilação da AKT. A superexpressão da PC aumentou o consumo de oxigênio mitocondrial e restabeleceu a fosforilação da AKT, sugerindo papel crucial da enzima na funcionalidade das mitocôndrias e consequentemente melhora da sinalização à insulina. Realizamos experimentos semelhantes em modelo in vivo, através da eletroporação para introduzir o gene da PC no músculo de camundongos, seguidos por uma dieta rica em gordura. O aumento do conteúdo proteico da PC foi acompanhado por maior fosforilação da AKT, indicando que a superexpressão dessa enzima pode proteger contra a resistência à insulina, melhorando a sensibilidade à insulina e a tolerância à glicose. Nossos resultados sugerem que a PC pode ser um alvo terapêutico importante para prevenir ou tratar a resistência à insulina no tecido muscular, abrindo novas perspectivas para a melhora do manejo clínico dessas condições metabólicas. Testamos também o TUDCA como potencial indutor da expressão da PC. Os resultados encontrados não demonstraram efeito direto do TUDCA na expressão da PC ou na sinalização da insulina em células expostas a ácidos graxos. Com isso, acreditamos que sua importância como objeto de estudo permanece para abordar os mecanismos funcionais e moleculares de seus benefícios na obesidade e DM2Abstract: Skeletal muscle plays a significant role in insulin-induced glucose uptake. Considering that mitochondrial overload with energy substrates, particularly fatty acids, as well as mitochondrial dysfunction, are implicated in skeletal muscle insulin resistance (SMIR), it becomes evident that strategies mitigating the production of lipotoxic compounds could serve as preventive or therapeutic measures for SMIR. Although it is still not yet experimentally tested, it is believed that tools that are capable of enhancing tricarboxylic acid (TCA) cycle flux could potentially alleviate or prevent SMIR by reducing the accumulation of lipotoxic compounds during metabolic challenges like excessive fatty acid supply. Anaplerotic enzymes, such as pyruvate carboxylase (PC), represent intriguing candidates for investigation to generate therapeutic perspectives for SMIR. Investigating the role of PC could provide insights into the underlying mechanisms of SMIR. In this study, we observed that fatty acid treatment reduced PC protein content in skeletal muscle cells. To establish causality, PC gene expression was inhibited, resulting in reduced AKT phosphorylation. Overexpression of PC increased mitochondrial oxygen consumption and restored AKT phosphorylation, suggesting a pivotal role of the enzyme in mitochondrial function and, consequently, insulin signaling improvement. Similarly, experiments were conducted in an in vivo model using electroporation to introduce the PC gene into mouse muscles, followed by a high-fat diet. Increased PC protein content was accompanied by elevated AKT phosphorylation, indicating that enzyme overexpression might protect against insulin resistance, enhancing insulin sensitivity and glucose tolerance. Our findings suggest that PC could serve as a significant therapeutic target for preventing or treating insulin resistance in skeletal muscle, opening new avenues for clinical management of these metabolic conditions. We also tested TUDCA as a potential inducer of PC expression. The results did not show a direct effect of TUDCA on PC expression or insulin signaling in cells exposed to fatty acids. However, we believe that further exploration of TUDCA's functional and molecular mechanisms remains relevant to understand its benefits in obesity and DM2AbertoMestradoFisiologiaMestre em Biologia Molecular e MorfofuncionalCAPES88887.478913/2020-00[s.n.]Carneiro, Everardo Magalhães, 1955-Rodrigues, Alice CristinaGandra, Paulo GuimarãesUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Molecular e MorfofuncionalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASLima, Israel Lopes de, 1994-20232023-11-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (70 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/18564LIMA, Israel Lopes de. O papel da piruvato carboxilase na modulação da sinalização da insulina. 2023. 1 recurso online (70 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/18564. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1390886Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1390886Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-06-26T13:41:09Zoai::1390886Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-06-26T13:41:09Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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