Planejamento e síntese de novos inibidores de glutaminase derivados de 3-tio-1,2,4-triazois

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferreira, Lucas Coral, 1995-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/18658
Resumo: Orientador: Julio Cezar Pastre
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spelling Planejamento e síntese de novos inibidores de glutaminase derivados de 3-tio-1,2,4-triazoisDesign and synthesis of new 3-thio-1,2,4-triazole derivatives as glutaminase inhibitorsGlutaminaseInibidores químicosCâncerGlutaminaseChemical inhibitorsCancerOrientador: Julio Cezar PastreDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de QuímicaResumo: A química de triazois tem sido investigada intensivamente e amplamente pelos químicos, em especial da área medicinal na tentativa de realizar a aplicação desses mesmos núcleos em medicamentos, pois essas estruturas têm se demonstrado com valores relevantes em testes biológicos como grupos farmacofóricos e por aumentarem propriedades como polaridade e estabilidade da estrutura. Deste modo, a inserção dos núcleos, utilizando-se procedimentos experimentais robustos como a síntese de 1,2,4-triazois a partir da ciclização em meio básico de tiossemicarbazidas e do núcleo 1,2,3-triazol pela cicloadição catalisada por cobre entre uma azida e um alcino (CuAAC), podem ser utilizadas para a síntese de compostos bioativos, úteis para o tratamento de diversas doenças, incluindo o câncer. Assim, com estudos apresentados por Otto, pioneiro em metabolismo do câncer, algumas enzimas foram relacionadas como alvos terapêuticos para a doença e, dentre elas, temos a glutaminase. A glutaminase é relacionada na via da glutaminólise onde há a conversão de glutamina para glutamato e, assim, se inserir no ciclo TCA e sintetizar vários intermediários glicolíticos de alto valor para a proliferação e manutenção celular. Ela pode ser encontrada como dímero ou tetrâmero, sendo o tetrâmero o único com atividade catalítica e é subdividida em 2 classes sendo elas a Glutaminase 1 (GLS1) e Glutaminase 2 (GLS2). Em diversas linhagens de células tumorais há superexpressão apenas da GLS1, deste modo, ela foi definida como um alvo terapêutico promissor para o tratamento de câncer. Newcomb et al. sintetizou uma molécula simétrica contendo o núcleo 1,2,4-tiadiazol como base da estrutura (denominada pelo acrônimo BPTES), a qual apresentou ótimo valor de inibição frente a enzima glutaminase e por interagir com o sítio alostérico da enzima, não apresentou efeitos off-target, se demonstrando seletiva. Neste contexto, o objetivo desse projeto é sintetizar novos inibidores de glutaminase derivados do 3-tio-1,2,3-triazol como núcleo principal e avaliar a atividade biológica frente à enzima glutaminase isolada. O presente trabalho realizou a síntese de novos derivados contendo o núcleo 1,2,4-triazol, obtendo como destaque a N-benzyl-1-3-((4-ciclopropil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que apresentou valor de inibição relevante frente a enzima (IC50 = 32,0 ?M), e a N.N’-((propano-1,3-bis(sulfanildil))bis(1,3,4-tiadiazol-5,2-dil))bis(2-fenilacetamida) com valor de inibição (IC50 = 1,0 ?M) e redocking superior ao BPTESAbstract: The chemistry of triazoles has been intensively and widely investigated by chemists, especially in the medicinal field, in an attempt to apply these same nuclei in medicines, as these structures have been shown to have relevant values in biological tests as pharmacophoric groups and for increasing properties such as polarity and stability of the structure. In this way, the insertion of the nuclei, using robust experimental procedures such as the synthesis of 1,2,4-triazoles from the cyclization in basic medium of thiosemicarbazides and the 1,2,3-triazole nucleus by the cycloaddition catalyzed by copper between an azide and an alkyne (CuAAC), can be used for the synthesis of bioactive compounds, useful for the treatment of several diseases, including cancer. Thus, with studies presented by Otto, a pioneer in cancer metabolism, some enzymes were listed as therapeutic targets for the disease and, among them, we have glutaminase. Glutaminase is related to the glutaminolysis pathway where there is the conversion of glutamine to glutamate and, thus, inserting itself in the TCA cycle and synthesizing several glycolytic intermediates of high value for cell proliferation and maintenance. It can be found as a dimer or tetramer, the tetramer being the only one with catalytic activity and is subdivided into 2 classes, namely Glutaminase 1 (GLS1) and Glutaminase 2 (GLS2). In several tumor cell lines there is only overexpression of GLS1, thus, it was defined as a promising therapeutic target for the treatment of cancer. Newcomb et al. synthesized a symmetric molecule containing the 1,2,4-thiadiazole core as the base of the structure (denominated by the acronym BPTES), which showed excellent inhibition value against the enzyme glutaminase and, due to its interaction with the allosteric site of the enzyme, did not show off effects -target, proving selective. In this context, the objective of this project is to synthesize new glutaminase inhibitors derived from 3-thio-1,2,3-triazole as the main nucleus and to evaluate the biological activity against the isolated glutaminase enzyme. The present work carried out the synthesis of new derivatives containing the nucleus 1,2,4-triazole, obtaining as highlight the N-benzyl-1-3-((4-cyclopropyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)propyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, which showed a relevant inhibition value against the enzyme (IC50 = 32,0 ?M), and N.N'-(( propane-1,3-bis(sulfanildyl))bis(1,3,4-thiadiazol-5,2-dyl))bis(2-phenylacetamide) with inhibition value (IC50 = 1.0 ?M) and redocking higher than BPTESAbertoMestradoQuímica OrgânicaMestre em QuímicaCNPQ160907/2021-7[s.n.]Pastre, Júlio Cezar, 1979-Correia, Carlos Roque Duarte, 1953-Vargas, Jeanine GiarollaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFerreira, Lucas Coral, 1995-20232023-03-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (156 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/18658FERREIRA, Lucas Coral. Planejamento e síntese de novos inibidores de glutaminase derivados de 3-tio-1,2,4-triazois. 2023. 1 recurso online (156 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/18658. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1392716Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1392716Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-06-28T16:31:43Zoai::1392716Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-06-28T16:31:43Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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