Síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis em regime de fluxo contínuo e avaliação da atividade biológica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Damião, Mariana Celestina Frojuello Costa Bernstorff, 1988-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1350
Resumo: Orientador: Julio Cezar Pastre
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spelling Síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis em regime de fluxo contínuo e avaliação da atividade biológicaContinuous flow synthesis of 3-thio-1,2,4-triazoles and biological evaluationQuímica farmacêuticaFluxo contínuoGlutaminaseChemistry, PharmaceuticalContinuous flowGlutaminaseOrientador: Julio Cezar PastreTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: O primeiro capítulo deste texto aborda aspectos gerais de reatores em fluxo contínuo, e a utilização desta tecnologia em química medicinal, e na síntese de IFAs. Os capítulos seguintes descrevem os trabalhos desenvolvidos nesta tese de doutorado, particularmente, a síntese em batelada e em fluxo contínuo de compostos contendo o sistema 3-tio-1,2,4-triazol, assim como a avaliação do seu potencial biológico. Uma forma de suprimir mutações sem sentido associadas a desordens genéticas envolve a utilização de compostos com atividade read-through. Desta forma, no Capítulo 2 do texto descrevemos o planejamento e síntese de análogos do composto GJ072 e a avaliação do seu potencial read-through em células HEK293 contendo o gene MECP2 mutante. Modificações moleculares em diferentes regiões foram exploradas e vários análogos foram sintetizados, no entanto, nenhum composto apresentou atividade read- through e foi capaz de restaurar a expressão da proteína MECP2. No Capítulo 3, discutimos o desenvolvimento de uma metodologia em fluxo contínuo para a preparação do núcleo 3-tio-1,2,4-triazol a partir de hidrazidas e isotiocianatos. Assim, uma biblioteca de compostos foi gerada rapidamente pela integração das reações de condensação, ciclização e alquilação com rendimentos de até 94%. Como extensão do protocolo utilizado para a síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis, no Capítulo 4, desenvolvemos uma síntese em fluxo contínuo para o inibidor da proteína transportadora de ácido úrico Lesinurad. Nesta abordagem, o intermediário contendo o núcleo principal foi gerado em apenas 55 minutos e 88% de rendimento. Na sequência, realizou-se a bromação do 3-tio-1,2,4-triazol e hidrólise do grupo éster em regime de fluxo contínuo. O Lesinurad foi obtido em 2 horas com 68% de rendimento global em três operações independentes realizadas em regime contínuo. A enzima glutaminase é reconhecida como um alvo importante em tratamentos que atuam no metabolismo celular de tumores. Neste contexto, alguns compostos análogos do GJ072 foram identificados como inibidores de glutaminase, e sua estrutura foi otimizada com base no sítio de ligação da enzima e em ligantes descritos na literatura. As modificações propostas geraram compostos mais ativos e o melhor análogo desta série apresentou IC50 igual a 9 ?M, embora estudos de modelagem molecular indiquem que estas moléculas não interagem com o sítio de ligação da mesma forma que o ligante referência. No Capítulo 6, descrevemos a síntese de alcinos cíclicos tensionados a partir da dibenzocicloheptenona via fragmentação de 5-hidroxi-1H-tetrazóis. Os compostos gerados apresentaram alta reatividade e foram trapeados in situ por uma azida orgânica para geração do 1,2,3-triazol correspondente. Este protocolo permitiu a obtenção de diferentes alcinos sob condições reacionais brandas, e com rendimentos excelentesAbstract: In Chapter 1, we cover general aspects of continuous flow reactors, and the application of this technology in medicinal chemistry, and API synthesis. The following chapters describe the work carried out in our research group, particularly the batch and continuous flow synthesis of compounds bearing the 3-thio-1,2,4-triazole heterocycle, and its biological evaluation. An interesting way to modulate nonsense mutations related to genetic disorders involves the chemical induced read-through of premature stop codons. In this context, in Chapter 2, we describe the design and synthesis of GJ072 analogs, and the evaluation of its read-through potential in HEK293 cells transfected with the mutant MECP2 gene. Molecular modifications in different regions were explored, and several analogs were synthesized; however, we did not identify any compound capable to restore the expression of MECP2 protein. In Chapter 3, we discuss the development of a continuous flow platform to deliver 3-thio-1,2,4-triazoles from hydrazides and isothiocyanates. A library of compounds was generated by integration of three reaction steps: condensation, cyclization and alkylation, and the continuous process afforded the desired products in up to 94% yield after only 48 minutes. As an extension of the protocol used for the synthesis of 3-thio-1,2,4-triazoles, in Chapter 4, we developed a continuous flow synthesis of the URAT1 inhibitor Lesinurad. Our approach afforded a key intermediate in only 55 minutes and 88% yield. Bromination and hydrolysis were also performed under continuous flow, and the optimized process involved five steps (in three separate flow operations) and gave Lesinurad in 68% overall yield. Kidney-type glutaminase [KGA/isoenzyme glutaminase C (GAC)] is becoming an important tumor metabolism target in cancer chemotherapy. In this context, some GJ072 analogs previously synthesized were tested for glutaminase inhibition. These analogs were optimized based on known ligands, and the enzyme allosteric binding site. Our best compound presented IC50 of 9 ?M, although molecular modeling studies indicate that these molecules do not interact with the enzyme in the same manner as other glutaminase inhibitors. In Chapter 6, we describe the synthesis of strained alkynes from dibenzocycloheptenone via fragmentation of 5-hydroxy-1H-tetrazoles. The obtained compounds showed high reactivity and were trapped in situ by an organic azide to generate the corresponding 1,2,3-triazole. Using this methodology, different alkynes were obtained under mild reaction conditions in excellent yieldsDoutoradoQuímica OrgânicaDoutora em CiênciasFAPESP2015/18572-6; 2017/02093-7; 2014/26378-2; 2014/25770-6CAPES001[s.n.]Pastre, Júlio Cezar, 1979-Oliveira, Kleber Thiago deClososki, Giuliano CesarAlmeida, Wanda PereiraKawano, Daniel FábioUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDamião, Mariana Celestina Frojuello Costa Bernstorff, 1988-20202020-07-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (293 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1350DAMIÃO, Mariana Celestina Frojuello Costa Bernstorff. Síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis em regime de fluxo contínuo e avaliação da atividade biológica. 2020. 1 recurso online (293 p.) 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