Doença de Huntington : um estudo de coorte sobre aspectos genéticos e potenciais biomarcadores

• Autor(a) principal: Castilhos, Raphael Machado de
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/163680
• topic: Doença de Huntington; Carnitina; Biomarcadores; Brasil; América Latina

Introdução: A doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada pela expansão de um segmento repetitivo CAG no gene HTT. Caracteriza-se por transtornos do movimento, em especial coreia, alterações comportamentais e declínio cognitivo. A doença tem um curso progressivo e inexorável. Objetivos: Este estudo tem os seguintes objetivos: (1) revisar de forma sistemática os estudos sobre doença de Huntington na América Latina; (2) determinar a proporção de casos brasileiros com fenótipo doença de Huntington que são portadores da expansão no gene HTT; (3) caracterizar as transmissões CAGexp na coorte HTT e determinar se idade do genitor está associado à piora das instabilidades; (4) descrever a progressão das manifestações neurológicas, IMC e concentrações séricas de carnitina livre, valina, leucina e isoleucina durante o período de seguimento; (5) definir se as progressões desses candidatos a biomarcadores acompanham a piora neurológica e podem superar a sensibilidade da escala UHDRS na descrição da progressão da doença. Métodos: Realizamos uma revisão sistemática dos aspectos genéticos da doença de Huntington na América Latina. Em seguida recrutamos pacientes com o fenótipo doença de Huntington de vários centros do país através da Rede Neurogenética e avaliamos a proporção de diagnósticos confirmados. Nas famílias provenientes de nosso centro e dos hospitais São Paulo (UNIFESP) e Gaffrée e Guinle (UNIRIO), recrutamos indivíduos sintomáticos e em risco para caracterizar as transmissões CAGexp e avaliar fatores que determinam as instabilidades. Nos mesmos centros que avaliamos as transmissões, selecionamos um grupo de indivíduos sintomáticos e em risco para determinar as concentrações séricas de carnitina livre, valina, leucina e isoleucina e as correlacionar com variáveis de gravidade da doença (IMC, escala UHDRS). O comportamento desses potenciais biomarcadores foi avaliado de forma prospectiva em um grupo de indivíduos sintomáticos. Resultados: Constatamos a escassez de estudos sobre aspectos moleculares da doença de Huntington na América Latina e Brasil. Das 104 famílias com fenótipo doença de Huntington recrutadas em diversos centros do Brasil, 93 (89,4%) apresentavam expansão CAG no gene HTT; 4 (3,8%) apresentam o diagnóstico de HDL-2 (Huntington’s disease-like 2); 1 (1%) apresentam expansão CAG no gene ATXN2 (SCA2); e 6 (5,8%) ficaram sem diagnóstico. Um número substancial de portadores foi recrutado e permitiu estimar a prevalência mínima da doença, ao menos no Rio Grande do Sul. Além disso, trinta e duas transmissões de genitor para filho (13 paternas e 19 maternas) foram obtidas nessa coorte. As transmissões paternas foram mais instáveis do que as maternas (p=0.005, Mann- Whitney). As transmissões paternas foram mais frequentemente expansões (69,2% expansões) e as maternas foram mais estáveis (57,9% estáveis) (p=0,004, Fisher). Em 51 pares de irmãos incluídos, a idade do progenitor no momento da concepção não pareceu estar relacionada com aumento da instabilidade do CAGexp. Na avaliação dos potenciais biomarcadores, incluímos 116 indivíduos (74 sintomáticos, 20 portadores assintomáticos e 22 não portadores). No baseline, os níveis (mediana/intervalo interquartil) de valina estavam reduzidos tanto em indivíduos sintomáticos (110 / 88,4-131) como nos portadores assintomáticos (101,25 / 79,6-123,5) em comparação com não portadores (123 / 98.65– 164.25) (p=0.018 e p=0.042, Mann-Whitney). Não houve diferença entre os grupos nos níveis de carnitina e isoleucina+leucina (ns, Kruskal-Wallis). Na avaliação de seguimento em 43 indivíduos sintomáticos (mediana=1,08 anos), o escore motor total da UHDRS aumentou 4,8 pontos (p = 0.001, GEE) e a escala funcional TFC reduziu 0,89 pontos (p <0.0001, GEE). O IMC (p=0,52, GEE) e os níveis de valina (p=0,43, GEE) permaneceram estáveis e os níveis de carnitina (p=0,039, GEE) e isoleucina+leucina (p=0,037, GEE) aumentam durante o seguimento. Conclusão: Os resultados desses estudos conseguiram traçar um perfil mais acurado da doença de Huntington no Brasil, tanto do ponto de vista epidemiológico quanto no comportamento das transmissões CAG nas famílias identificadas. A progressão da doença, medida pela UHDRS, foi semelhante à observada em coortes do Hemisfério Norte. Além disso, verificamos que a carnitina livre e os aminoácidos de cadeia ramificada não são bons biomarcadores de progressão na doença de Huntington.