Modulação do padrão convulsivo e das alterações cerebrais e comportamentais em crises epilépticas através do reposicionamento com mentantina

• Autor(a) principal: Zenki, Kamila Cagliari
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/212482
• topic: Epilepsia; Convulsões; Neuroproteção; Memantina; Receptores de N-metil-D-aspartato; Reposicionamento de medicamentos

A crise epiléptica prolongada é acompanhada por neurodegeneração, alterações nos biomarcadores relacionados ao dano celular e prejuízos comportamentais, e os antiepilépticos clássicos geralmente não são eficazes em proteger contra estas consequências. O reposicionamento de fármacos, com foco em um medicamento com ação multialvo, é uma solução viável para lidar com a epilepsia refratária e pode fornecer uma alternativa para o gerenciamento das consequências indesejáveis das crises. Antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato exibem ação anticonvulsivante e atuam como neuroprotetores. No entanto, estes compostos demonstraram muitos efeitos adversos inaceitáveis. Apesar disso, a memantina (MN), um antagonista do NMDAR de baixa afinidade, é clinicamente bem tolerado e não produz efeitos colaterais consideráveis. Portanto, o objetivo da presente tese foi investigar o efeito protetor da MN contra a degeneração neuronal, padrão convulsivo, marcadores neuroquímicos e alterações comportamentais a longo prazo, induzidos por modelos químicos de crises prolongadas. Ratos Wistar filhotes receberam MN (20 mg / kg i.p.) em diferentes regimes de tratamento antes e após a indução da crise no modelo de LiCl-pilocarpina. A neurodegeneração foi quantificada por fluoro jade C 24 horas após a crise. Os peixeszebra foram pré-tratados com veículo ou MN (20 ou 50 mg / kg; i.p.) 1 h ou 2 h antes da imersão em solução de PTZ a 10 mM. As análises comportamentais e neuroquímicas foram realizadas 24 horas após a crise. Em CA1, a neurodegeneração diminuiu significativamente quando os ratos jovens receberam MN nos tempos de 0h e 0,25 h. Além disso, o pós-tratamento foi capaz de proteger contra a neurodegeneração na amigdala. O pré-tratamento com MN mostrou uma redução na morte celular no tálamo nos roedores. Já em peixe-zebra, a administração de MN reduziu a expressão relativa do gene grin2A. As crises induzidas com PTZ aumentam a carbonilação de proteínas e a atividade da SOD, e o tratamento com MN impediu essa alteração no estado redox. O peixe-zebra submetido às crises com PTZ apresentou aumento no tempo gasto na zona branca do aparato claro / escuro e a MN preveniu essa anormalidade comportamental. Nossos resultados demonstraram o efeito neuroprotetor da MN na morte neuronal induzida pelas crises no início da vida em ratos. Este efeito foi dependente do tempo e da região cerebral estudada. De fato, a ação anticonvulsivante da MN previne as alterações comportamentais e neuroquímicas relacionadas ao PTZ em peixe-zebra, reforçando o seu uso off-label para tratar as consequências neurocomportamentais da epilepsia.