(Tio)barbituratos inibidores do CD36 com potencial terapêutico no cancro da próstata
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10400.6/13043 |
Resumo: | O cancro da próstata (CP) é o segundo cancro mais frequentemente diagnosticado na população masculina a nível mundial, e o quinto com maior taxa de mortalidade. Numa fase inicial da doença, as células do CP são descritas como sendo dependentes da ação de androgénios para o seu crescimento e proliferação. Desta forma, quando o CP é diagnosticado nesta fase, a terapia de privação androgénica, que tem por base a redução dos níveis de androgénios circulantes, é usualmente indicada. No entanto, a administração contínua desta terapia leva a que eventualmente as células do CP se tornem resistentes à mesma, e assim se desenvolva uma forma mais letal da doença, para a qual não existe uma terapia eficaz. A capacidade das células cancerígenas em reprogramarem o seu metabolismo tem sido destacada como uma das principais características do cancro associadas à progressão da doença e metastização. No caso do CP, as formas avançadas da doença caracterizam-se por serem mais dependentes do metabolismo glicolítico e lipídico. O cluster de diferenciação 36 (CD36) é uma proteína associada ao metabolismo lipídico, sendo responsável pelo transporte de ácidos gordos (AG) de cadeia longa através da membrana celular. Foi observado que esta proteína tende a estar sobre-expressa no CP e, que deste modo, provoca um aumento do influxo lipídico através da membrana celular. De facto, os AG representam uma matéria-prima essencial para sustentar o crescimento e desenvolvimento das células cancerígenas, uma vez que estes fazem parte da base estrutural das membranas, para além de funcionarem como segundos mensageiros da sinalização celular e como fonte de energia. Neste trabalho de dissertação procedeu-se à síntese e caracterização de ácidos (tio)barbitúricos N1,N3-disubstituídos acoplados em C5 com o ácido esteárico, um AG de cadeia longa saturada com 18 carbonos, como potenciais inibidores do CD36. No total, foram sintetizados 6 novos compostos na forma do seu sal sódico, com rendimentos bons a muito bons (56% a 95%). Posteriormente, foi realizado o estudo in vitro de determinação da atividade antiproliferativa e de inibição do influxo lipídico dos vários sais sintetizados em células da próstata humana. Foram utilizadas células da próstata não-neoplásicas (PNT1A) e neoplásicas (LNCaP e PC3). Nos estudos de viabilidade celular foi observado que os derivados N1,N3-difenil- e N1,N3- dimetiltiobarbituratos apresentam seletividade para as células LNCaP e que o tiobarbiturato funcionalizado com o ácido esteárico apresenta seletividade para as células PC3. Os estudos de screening de inibição do influxo lipídico permitiram verificar que o derivado N1,N3-dimetiltiobarbiturato é aquele que apresenta uma maior inibição. Contudo, é necessário um estudo mais aprofundado para entender o verdadeiro potencial destes compostos na inibição do CD36, e na relação desta inibição com a acção antiproliferativa em linhas celulares prostáticas tumorais. |
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(Tio)barbituratos inibidores do CD36 com potencial terapêutico no cancro da próstata(Tio)BarbituratosCancro da PróstataCd36Influxo LipídicoViabilidade CelularDomínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências BiomédicasO cancro da próstata (CP) é o segundo cancro mais frequentemente diagnosticado na população masculina a nível mundial, e o quinto com maior taxa de mortalidade. Numa fase inicial da doença, as células do CP são descritas como sendo dependentes da ação de androgénios para o seu crescimento e proliferação. Desta forma, quando o CP é diagnosticado nesta fase, a terapia de privação androgénica, que tem por base a redução dos níveis de androgénios circulantes, é usualmente indicada. No entanto, a administração contínua desta terapia leva a que eventualmente as células do CP se tornem resistentes à mesma, e assim se desenvolva uma forma mais letal da doença, para a qual não existe uma terapia eficaz. A capacidade das células cancerígenas em reprogramarem o seu metabolismo tem sido destacada como uma das principais características do cancro associadas à progressão da doença e metastização. No caso do CP, as formas avançadas da doença caracterizam-se por serem mais dependentes do metabolismo glicolítico e lipídico. O cluster de diferenciação 36 (CD36) é uma proteína associada ao metabolismo lipídico, sendo responsável pelo transporte de ácidos gordos (AG) de cadeia longa através da membrana celular. Foi observado que esta proteína tende a estar sobre-expressa no CP e, que deste modo, provoca um aumento do influxo lipídico através da membrana celular. De facto, os AG representam uma matéria-prima essencial para sustentar o crescimento e desenvolvimento das células cancerígenas, uma vez que estes fazem parte da base estrutural das membranas, para além de funcionarem como segundos mensageiros da sinalização celular e como fonte de energia. Neste trabalho de dissertação procedeu-se à síntese e caracterização de ácidos (tio)barbitúricos N1,N3-disubstituídos acoplados em C5 com o ácido esteárico, um AG de cadeia longa saturada com 18 carbonos, como potenciais inibidores do CD36. No total, foram sintetizados 6 novos compostos na forma do seu sal sódico, com rendimentos bons a muito bons (56% a 95%). Posteriormente, foi realizado o estudo in vitro de determinação da atividade antiproliferativa e de inibição do influxo lipídico dos vários sais sintetizados em células da próstata humana. Foram utilizadas células da próstata não-neoplásicas (PNT1A) e neoplásicas (LNCaP e PC3). Nos estudos de viabilidade celular foi observado que os derivados N1,N3-difenil- e N1,N3- dimetiltiobarbituratos apresentam seletividade para as células LNCaP e que o tiobarbiturato funcionalizado com o ácido esteárico apresenta seletividade para as células PC3. Os estudos de screening de inibição do influxo lipídico permitiram verificar que o derivado N1,N3-dimetiltiobarbiturato é aquele que apresenta uma maior inibição. Contudo, é necessário um estudo mais aprofundado para entender o verdadeiro potencial destes compostos na inibição do CD36, e na relação desta inibição com a acção antiproliferativa em linhas celulares prostáticas tumorais.Prostate cancer (PCa) is the second most frequently diagnosed cancer in the male population worldwide, and the fifth with the highest mortality rate. At an early stage of the disease, PCa cells growth and proliferation are described as being dependent on the action of androgens. Thus, when PCa is diagnosed at this stage, the androgen deprivation therapy, which is based on the reduction of androgen levels in the body, is usually indicated. However, the continuous administration of this therapy eventually leads to the PCa cells to become resistant to it, and thus developing a more lethal form of disease, for which there is no effective therapy. The ability of cancer cells to reprogram their metabolism has been identified as one of the main hallmarks of cancer associated with progression of disease and metastization. PCa advanced forms of disease are known to be dependent on glycolytic and lipid metabolism. The cluster of differentiation 36 (CD36) is a protein associated with lipid metabolism, and is responsible for the transportation of long-chain fatty acids (FA) across the cell membrane. However, it has already been observed that this protein tends to be overexpressed in PCa and, thus, causes an increase in lipid influx across the cell membrane. In fact, FA represent an essential raw material to support the growth and development of cancer cells, since they are part of the structural basis of the membranes, in addition to functioning as second messengers of cell signaling and as a source of energy. This dissertation aimed to synthesize and characterize N1,N3-disubstituted (thio)barbituric acids coupled at C5 with stearic acid, a saturated long-chain FA with 18 carbons, as potential inhibitors of CD36. In total, 6 new compounds were synthesized in the form of their sodium salts, with good to very good yields (56% to 95%). Subsequently, an in vitro study was carried out to determine the antiproliferative activity and inhibition of the lipid influx of the various synthesized salts in human prostate cells. In this work, non-neoplastic (PNT1A) and neoplastic (LNCaP and PC3) prostate cells were used. In the cell viability studies, it was observed that the derivatives N1,N3-diphenyl- and N1,N3-dimethylthiobarbiturates present selectivity for LNCaP cells and that the thiobarbiturate functionalized with stearic acid presents selectivity for PC3 cells. The lipid influx inhibition screening studies showed that the derivative N1,N3- dimethylthiobarbiturate is the one that presents a greater inhibition. However, further studies are needed to understand the true potential of these compounds to inhibit CD36, and the relationship of this inhibition to the antiproliferative action in prostate tumor cell lines."ProMETAB” - Fatores extrínsecos na modulação do metabolismo da próstata: aplicações na prevenção, diagnóstico e tratamento do cancroSilvestre, Samuel MartinsSocorro, Sílvia Cristina da Cruz MarquesSerrano, JoãouBibliorumFerreira, Diogo Nascimento2023-02-20T16:24:15Z2022-11-212022-10-062022-11-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10400.6/13043TID:203219953porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-12-15T09:56:28Zoai:ubibliorum.ubi.pt:10400.6/13043Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T00:52:33.444770Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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O cancro da próstata (CP) é o segundo cancro mais frequentemente diagnosticado na população masculina a nível mundial, e o quinto com maior taxa de mortalidade. Numa fase inicial da doença, as células do CP são descritas como sendo dependentes da ação de androgénios para o seu crescimento e proliferação. Desta forma, quando o CP é diagnosticado nesta fase, a terapia de privação androgénica, que tem por base a redução dos níveis de androgénios circulantes, é usualmente indicada. No entanto, a administração contínua desta terapia leva a que eventualmente as células do CP se tornem resistentes à mesma, e assim se desenvolva uma forma mais letal da doença, para a qual não existe uma terapia eficaz. A capacidade das células cancerígenas em reprogramarem o seu metabolismo tem sido destacada como uma das principais características do cancro associadas à progressão da doença e metastização. No caso do CP, as formas avançadas da doença caracterizam-se por serem mais dependentes do metabolismo glicolítico e lipídico. O cluster de diferenciação 36 (CD36) é uma proteína associada ao metabolismo lipídico, sendo responsável pelo transporte de ácidos gordos (AG) de cadeia longa através da membrana celular. Foi observado que esta proteína tende a estar sobre-expressa no CP e, que deste modo, provoca um aumento do influxo lipídico através da membrana celular. De facto, os AG representam uma matéria-prima essencial para sustentar o crescimento e desenvolvimento das células cancerígenas, uma vez que estes fazem parte da base estrutural das membranas, para além de funcionarem como segundos mensageiros da sinalização celular e como fonte de energia. Neste trabalho de dissertação procedeu-se à síntese e caracterização de ácidos (tio)barbitúricos N1,N3-disubstituídos acoplados em C5 com o ácido esteárico, um AG de cadeia longa saturada com 18 carbonos, como potenciais inibidores do CD36. No total, foram sintetizados 6 novos compostos na forma do seu sal sódico, com rendimentos bons a muito bons (56% a 95%). Posteriormente, foi realizado o estudo in vitro de determinação da atividade antiproliferativa e de inibição do influxo lipídico dos vários sais sintetizados em células da próstata humana. Foram utilizadas células da próstata não-neoplásicas (PNT1A) e neoplásicas (LNCaP e PC3). Nos estudos de viabilidade celular foi observado que os derivados N1,N3-difenil- e N1,N3- dimetiltiobarbituratos apresentam seletividade para as células LNCaP e que o tiobarbiturato funcionalizado com o ácido esteárico apresenta seletividade para as células PC3. Os estudos de screening de inibição do influxo lipídico permitiram verificar que o derivado N1,N3-dimetiltiobarbiturato é aquele que apresenta uma maior inibição. Contudo, é necessário um estudo mais aprofundado para entender o verdadeiro potencial destes compostos na inibição do CD36, e na relação desta inibição com a acção antiproliferativa em linhas celulares prostáticas tumorais. |
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