Estudo de repertório sorológico de anticorpos de cavalo contra veneno de aranhas do gênero Loxosceles de importância médica no Brasil
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/64206 |
Resumo: | Os acidentes com aranhas do gênero Loxosceles (ou aranhas-marrom) têm incidência crescente no Brasil e podem desencadear lesões dermonecróticas severas, falência renal e óbito. A soroterapia é o único tratamento específico à disposição e consiste em frações de anticorpos de cavalos hiperimunizados com o veneno das aranhas. O uso dessa terapia pode gerar reações adversas e sua produção depende da extração do veneno das aranhas para imunização dos equinos com moléculas tóxicas que impactam na sobrevida desses animais. Diversas tentativas têm sido exploradas para contornar essas limitações, mas o desconhecimento das características de anticorpos de cavalo limita a busca por novas soluções. Neste trabalho, o repertório de anticorpos sorológico de quatro cavalos hiperimunizados com veneno de L. intermedia, L. gaucho e L. laeta foi caracterizado quanto as classes e subclasses de imunoglobulinas e quanto as sequências dos anticorpos que o compõe. Plasmas equinos antes e após hiperimunização foram usados para quantificação das classes de imunoglobulinas e subclasses de IgG e em sequência para isolamento de IgG, obtenção de F(ab’)2, seleção de F(ab’)2 específicas contra pool de venenos das três espécies ou contra o principal componente do veneno, a fosfolipase D e digestão por tripsina. Os peptídeos trípticos de F(ab’)2 específicas foram analisados por LC-MS/MS e mapeados às sequências de cadeia pesada imunoglobulina do transcriptoma de PBMCs de cada animal, utilizando o CDRH3 como parâmetro para identificação. Quanto as classes de imunoglobulinas, foram encontradas concentração mediana de IgM de 0,63 e de IgG de 241,42 mg/mL nos plasmas hiperimunes. Antes do isolamento com proteína G, a subclasse IgG(T) foi encontrada com maior abundância nos plasmas e após o isolamento nota-se predomínio de IgGb. A partir dos dados de LC-MS/MS, foram identificadas 132 sequências da região variável da cadeia pesada específicas contra o pool de venenos, 19 contra rLiD1 e 12 sequências foram identificadas com as duas especificidades. Nessas sequências, os segmentos gênicos IGHV4-29, IGHD2-26 e IGHJ6 foram mais utilizados, os CDRH3 apresentaram maior frequência de resíduos carregados (Asp e Arg) em comparação ao repertório inespecífico e tinham comprimento mediano de 17 aminoácidos. O cálculo da abundância a partir da área sob a curva dos peptídeos revelou uma reposta polarizada com mais de 80% da abundância concentrada nos top 3 e top 5 clones de imunoglobulinas específicos contra o pool de venenos e rLiD1, respectivamente. A predição de paratopos destes anticorpos contra rLiD1 indica alta convergência, com quatro possíveis epítopos reconhecidos pelas 31 sequências. Pelo nosso conhecimento, esse é o primeiro trabalho a utilizar o Ig-Seq na caracterização de anticorpos equinos. A descoberta de sequências da região variável da cadeia pesada de imunoglobulinas e suas características podem ser aplicadas na produção e otimização de anticorpos sintéticos para uso terapêutico |
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Liza Figueiredo Felicori Vilelahttp://lattes.cnpq.br/4618441212905355Marcella Nunes de Melo-BragaAlexandre Keiji TashimaMariana Torquato Quezado de Magalhãeshttp://lattes.cnpq.br/9102784543882650Manuela Cristina Emiliano Ferreira2024-02-19T15:46:18Z2024-02-19T15:46:18Z2022-08-30http://hdl.handle.net/1843/64206Os acidentes com aranhas do gênero Loxosceles (ou aranhas-marrom) têm incidência crescente no Brasil e podem desencadear lesões dermonecróticas severas, falência renal e óbito. A soroterapia é o único tratamento específico à disposição e consiste em frações de anticorpos de cavalos hiperimunizados com o veneno das aranhas. O uso dessa terapia pode gerar reações adversas e sua produção depende da extração do veneno das aranhas para imunização dos equinos com moléculas tóxicas que impactam na sobrevida desses animais. Diversas tentativas têm sido exploradas para contornar essas limitações, mas o desconhecimento das características de anticorpos de cavalo limita a busca por novas soluções. Neste trabalho, o repertório de anticorpos sorológico de quatro cavalos hiperimunizados com veneno de L. intermedia, L. gaucho e L. laeta foi caracterizado quanto as classes e subclasses de imunoglobulinas e quanto as sequências dos anticorpos que o compõe. Plasmas equinos antes e após hiperimunização foram usados para quantificação das classes de imunoglobulinas e subclasses de IgG e em sequência para isolamento de IgG, obtenção de F(ab’)2, seleção de F(ab’)2 específicas contra pool de venenos das três espécies ou contra o principal componente do veneno, a fosfolipase D e digestão por tripsina. Os peptídeos trípticos de F(ab’)2 específicas foram analisados por LC-MS/MS e mapeados às sequências de cadeia pesada imunoglobulina do transcriptoma de PBMCs de cada animal, utilizando o CDRH3 como parâmetro para identificação. Quanto as classes de imunoglobulinas, foram encontradas concentração mediana de IgM de 0,63 e de IgG de 241,42 mg/mL nos plasmas hiperimunes. Antes do isolamento com proteína G, a subclasse IgG(T) foi encontrada com maior abundância nos plasmas e após o isolamento nota-se predomínio de IgGb. A partir dos dados de LC-MS/MS, foram identificadas 132 sequências da região variável da cadeia pesada específicas contra o pool de venenos, 19 contra rLiD1 e 12 sequências foram identificadas com as duas especificidades. Nessas sequências, os segmentos gênicos IGHV4-29, IGHD2-26 e IGHJ6 foram mais utilizados, os CDRH3 apresentaram maior frequência de resíduos carregados (Asp e Arg) em comparação ao repertório inespecífico e tinham comprimento mediano de 17 aminoácidos. O cálculo da abundância a partir da área sob a curva dos peptídeos revelou uma reposta polarizada com mais de 80% da abundância concentrada nos top 3 e top 5 clones de imunoglobulinas específicos contra o pool de venenos e rLiD1, respectivamente. A predição de paratopos destes anticorpos contra rLiD1 indica alta convergência, com quatro possíveis epítopos reconhecidos pelas 31 sequências. Pelo nosso conhecimento, esse é o primeiro trabalho a utilizar o Ig-Seq na caracterização de anticorpos equinos. A descoberta de sequências da região variável da cadeia pesada de imunoglobulinas e suas características podem ser aplicadas na produção e otimização de anticorpos sintéticos para uso terapêuticoThe accidents caused by spiders of the Loxosceles genus (also called brown-spiders) are rising in incidence in Brazil and may cause severe dermonecrotic lesions, renal failure and death. Serotherapy is the only specific treatment available and is based on antibodies from horses hyperimmunized with the spiders’ venom. The use of this therapy may cause adverse reactions and its production relies on the extraction of the venom from the spiders for the immunization of the horses, a process that impacts negatively on the life of the inoculated animals. Many attempts to overcome these limitations have been explored, but the lack of knowledge about the characteristics of horses’ immunoglobulins limits the search for new solutions. In this work, the repertoire of serological antibodies of four horses hyperimmunized with venom from L. intermedia, L. gaucho and L. laeta was characterized relative to its classes and subclasses and to the sequences that compose them. Equine plasmas collected before and after the immunization were used for the quantification of immunoglobulin classes and IgG subclasses and, after that, for isolation of IgG, obtention of F(ab’)2, selection of F(ab’)2 fractions specific against the pool of venoms or against rLiD1 and trypsin digestion. Specific F(ab')2 tryptic peptides were analyzed by LC-MS/MS and mapped to the immunoglobulin heavy chain sequences of the transcriptome of PBMCs of each animal, using CDRH3 as a parameter for identification. As for the immunoglobulin classes, a median concentration of 0.63 for IgM and of 241.42 mg/mL for IgG were found in hyperimmune plasmas. Before isolation using protein G, the IgG(T) subclass was found with greater abundance in plasmas and after isolation, IgGb predominated. From the LC-MS/MS data, 132 heavy chain variable region sequences specific against the pool of venoms were identified, as well as 19 against rLiD1 and 12 with both specificities. In these sequences, the IGHV4-29, IGHD2-26 and IGHJ6 gene segments were more used, the CDRH3 had a higher frequency of charged residues (Asp and Arg) compared to the nonspecific repertoire and had a median length of 17 amino acids. Calculation of abundance from the area under the curve of the peptides revealed a polarized response with more than 80% of the abundance concentrated in the top 3 and top 5 clones of specific immunoglobulins against the pool of venoms and rLiD1, respectively. The prediction of paratopes against rLiD1 indicates high convergence, with four possible epitopes recognized by the 31 sequences. To our knowledge, this is the first work to use Ig-Seq for the characterization of equine antibodies. The discovery of sequences of the variable region of the heavy chain of immunoglobulins and its characteristics may be useful in the production and optimization of synthetic antibodies designed for therapeutical applications.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e ImunologiaUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIABioquímica e ImunologiaCavalosImunoglobulinasVenenos de AranhaImunoglobulinasCavalosVenenoProteômicaLoxoscelesEstudo de repertório sorológico de anticorpos de cavalo contra veneno de aranhas do gênero Loxosceles de importância médica no Brasil"STUDY OF SEROLOGICAL REPERTOIRE OF HORSE ANTIBODIES AGAINST THE VENOM OF LOXOSCELES SPIDERS OF MEDICAL IMPORTANCE IN BRAZILinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALDissertação Manuela Emiliano Ferreira deposito.pdfDissertação Manuela Emiliano Ferreira deposito.pdfapplication/pdf3396193https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/64206/3/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Manuela%20Emiliano%20Ferreira%20deposito.pdf4946e08bbdca8e19194f04075d52a14fMD53LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/64206/4/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD541843/642062024-02-19 12:46:18.663oai:repositorio.ufmg.br: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ório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2024-02-19T15:46:18Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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