Caracterização do papel do mGluR5 no processo inflamatório associado à Doença de Huntington
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/65074 |
Resumo: | A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa de caráter autossômico dominante, caracterizada por movimentos involuntários, distúrbios psiquiátricos, cognitivos e que culminam, inevitavelmente, na morte. A causa da DH é uma expansão poliglutamínica (CAG) no éxon 1 do gene que codifica a proteína huntingtina. O número de repetições é um fator determinante para a idade de início dos sintomas e reflete sua gravidade. A doença é marcada pela morte de neurônios, principalmente, do núcleo caudado, putâmem e neocortex. Além da neurodegeneração, eventos como a neuroinflamação parecem colaborar para a patologia da DH. Aumento de células do sistema imune bem como de mediadores inflamatorios, como citocinas, já foram observados em estudos post-mortem de cérebros de pacientes com DH. O receptor metabotropico de glutamato 5 (mGluR5) desempenha papel na regulação de vias intracelulares que estão alteradas na DH e, ainda, exerce um papel dinâmico na regulação da expressão gênica. O objetivo do presente trabalho foi avaliar se o mGluR5 desempenha também um papel no processo inflamatorio associado à DH. Para isso, foi realizado a deleção do gene do mGluR5 em camundongos modelo da DH (BACHD). Nossos resultados demonstraram um aumento de microglias e astrocitos no cortex de camundongos BACHD, mGluR5 -/- e BACHD/mGluR5 -/- com 12 meses de idade. Além disso, houve neurodegeneração nos animais BACHD, mGluR5 -/- e BACHD/mGluR5 -/- com 12 meses de idade na região cortical e estriatal. Por outro lado, nenhuma alteração no perfil de citocinas inflamatorias foi verificada nesses animais. Porém, a fractalquina ou CX3CL1 foi significativamente menos expressa no cortex de camundongos BACHD/mGluR5 -/- com 12 meses de idade, o que demonstra sua possível participação nos eventos associados à neuroinflamação. Ademais, o antagonista do mGluR5 MPEP foi capaz de aumentar a expressão de CX3CL1 em cultura primária de neurônio do cortex. Em conjunto, os trabalhos aqui demonstrados corroboram a participação do mGluR5 nos processos inflamatorios na DH. Por isso, se torna importante elucidar as vias intracelulares associadas aos processos inflamatorios que podem ser modificadas através do mGluR5. |
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Fabiola Mara Ribeirohttp://lattes.cnpq.br/8721252207572060Aline Silva de MirandaAna Maria Caetano de FariaAntônio Carlos Pinheiro de Oliveirahttp://lattes.cnpq.br/7372973634809352Toniana Gonçalves de Carvalho2024-03-01T15:45:42Z2024-03-01T15:45:42Z2018-02-23http://hdl.handle.net/1843/65074A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa de caráter autossômico dominante, caracterizada por movimentos involuntários, distúrbios psiquiátricos, cognitivos e que culminam, inevitavelmente, na morte. A causa da DH é uma expansão poliglutamínica (CAG) no éxon 1 do gene que codifica a proteína huntingtina. O número de repetições é um fator determinante para a idade de início dos sintomas e reflete sua gravidade. A doença é marcada pela morte de neurônios, principalmente, do núcleo caudado, putâmem e neocortex. Além da neurodegeneração, eventos como a neuroinflamação parecem colaborar para a patologia da DH. Aumento de células do sistema imune bem como de mediadores inflamatorios, como citocinas, já foram observados em estudos post-mortem de cérebros de pacientes com DH. O receptor metabotropico de glutamato 5 (mGluR5) desempenha papel na regulação de vias intracelulares que estão alteradas na DH e, ainda, exerce um papel dinâmico na regulação da expressão gênica. O objetivo do presente trabalho foi avaliar se o mGluR5 desempenha também um papel no processo inflamatorio associado à DH. Para isso, foi realizado a deleção do gene do mGluR5 em camundongos modelo da DH (BACHD). Nossos resultados demonstraram um aumento de microglias e astrocitos no cortex de camundongos BACHD, mGluR5 -/- e BACHD/mGluR5 -/- com 12 meses de idade. Além disso, houve neurodegeneração nos animais BACHD, mGluR5 -/- e BACHD/mGluR5 -/- com 12 meses de idade na região cortical e estriatal. Por outro lado, nenhuma alteração no perfil de citocinas inflamatorias foi verificada nesses animais. Porém, a fractalquina ou CX3CL1 foi significativamente menos expressa no cortex de camundongos BACHD/mGluR5 -/- com 12 meses de idade, o que demonstra sua possível participação nos eventos associados à neuroinflamação. Ademais, o antagonista do mGluR5 MPEP foi capaz de aumentar a expressão de CX3CL1 em cultura primária de neurônio do cortex. Em conjunto, os trabalhos aqui demonstrados corroboram a participação do mGluR5 nos processos inflamatorios na DH. Por isso, se torna importante elucidar as vias intracelulares associadas aos processos inflamatorios que podem ser modificadas através do mGluR5.Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder characterized by involuntary movements, psychiatric and cognitive disorders leading ultimately to death. The cause of HD is an expanded polyglutamine (CAG) repeat in the exon 1 of the gene encoding the huntingtin protein. The number of CAG repeats is a major factor determining disease onset and gravity. HD affects certain brain areas with the death of neurons especially taking place in the striatum and neocortex. In addition to neurodegeneration, other events such as neuroinflammation seem to contribute to HD pathology. Both increased infiltration of immune cells and inflammatory cytokines have already been seen in post-mortem brains of HD patients. The metabotropic glutamate 5 receptor (mGluR5) plays a role in the regulation of intracellular pathways that were shown to be altered in HD and plays a dynamic role in the regulation of gene expression. The aim of this study was to evaluate whether mGluR5 also plays a role in the inflammatory process associated with HD. For this, the deletion of the mGluR5 gene was performed in a mouse model of HD (BACHD). Our results showed an increase in the number of microglia and astrocytes in the cortex of BACHD, mGluR5 -/- and BACHD/mGluR5 -/- mice at 12 months of age. In addition, neurodegeneration was observed in the cortex and striatum of BACHD, mGluR5 -/- and BACHD/mGluR5 -/- animals at 12 months of age. On the other hand, no changes in the inflammatory cytokine profile were observed in these animals. However, fractalkine or CX3CL1 was significantly less expressed in the cortex of BACHD/mGluR5 -/- mice at 12 months of age, as compared to control mice, which demonstrates its participation in the events associated with neuroinflammation. In addition, the mGluR5 antagonist MPEP was able to increase the expression of CX3CL1 in primary cortical neuronal culture. Taken together, the studies presented here indicate that mGluR5 participates in the inflammatory processes that take place in HD. Therefore, these results highlights the importance to elucidate the neuroinflammatory pathways that can be modified through mGluR5.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e ImunologiaUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIAhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessBioquímica e ImunologiaDoença de HuntingtonInflamaçãoReceptor de Glutamato MetabotrópicoDoença de HuntingtonneuroinflamaçãomGluR5fractalquinaCaracterização do papel do mGluR5 no processo inflamatório associado à Doença de Huntingtoninfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALDissertação com ata e ficha Toniana.pdfDissertação com ata e ficha Toniana.pdfapplication/pdf2694474https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65074/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20com%20ata%20e%20ficha%20Toniana.pdfc3159bb287bbb0a3b9c7b8c10b24ea6aMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65074/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65074/3/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD531843/650742024-03-01 12:45:42.848oai:repositorio.ufmg.br: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ório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2024-03-01T15:45:42Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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