Síntese de inibidores de colinesterases contendo os núcleos lofina e derivado da d-xilose com potencial aplicação no tratamento da Doença de Alzheimer

• Autor(a) principal: Franarin, Gabriela da Costa
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/197350
• topic: Doença de Alzheimer; Colinesterases; Carboidratos; Alzheimer; Cholinesterase; Lophine; Carbohydrates

Atualmente a doença de Alzheimer (DA) permanece sem cura, do mesmo modo a causa da patologia segue desconhecida. Os principais sintomas da doença estão atrelados aos déficits na transmissão colinérgica, sendo assim, uma das estratégias para o tratamento paliativo da doença consiste na restauração dos níveis do neurotransmissor acetilcolina no sistema nervoso central, através de fármacos que atuam como inibidores reversíveis de enzimas colinesterases (ChEI). A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento sintomático da DA. Nesse contexto, os análogos diméricos da tacrina apresentaram capacidade inibitória de enzimas colinesterases satisfatoriamente maior do que a tacrina. Moléculas do tipo bis-tacrina demonstram interação simultânea nos dois sítios das enzimas, tanto o catalítico (CAS), como o periférico (PAS). Seguindo essa lógica de design, novas moléculas ChEI híbridas que possuam dois núcleos diferentes, os quais tenham a capacidade de interação com ambos sítios da enzima, além de possível atuação em algum outro fator da doença, que é multifatorial, vêm sendo amplamente estudadas. No presente trabalho, a estratégia de hibridização molecular foi utilizada com o intuito de sintetizar moléculas híbridas que contenham os núcleos lofina e derivados de carboidratos unidos por uma cadeia espaçadora metilênica. Com o objetivo de sintetizar esses híbridos, foi necessário primeiramente realizar a síntese do intermediário N-alquilaminolofina. Para a síntese desse intermediário foi realizada a estratégia de proteção/desproteção de um dos grupamentos amino, para posteriormente realizar a reação tetracomponente a fim de formar o núcleo lofina. Uma reação de substituição nucleofílica entre as N-alquilaminolofinas e os derivados de carboidratos eletrofílicos foi realizada, gerando as moléculas híbridas finais de interesse. Os compostos obtidos neste trabalho foram caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C, além de terem sido feitos ensaios preliminares in vitro de atividade de inibição das enzimas colinesterases, os quais mostraram uma alta afinidade desses compostos com as enzimas colinesterases. Deve-se ressaltar que a presença do núcleo carboidrato pode conferir maior biocompatibilidade e menor toxicidade aos fármacos. Além disso, cálculos de modelagem molecular dos híbridos foram realizados para verificar as interações intermoleculares no sítio ativo das enzimas.